抑郁研究[抑郁癥研究進(jìn)展]

洶涌新聞?dòng)浾?賀梨萍

人類(lèi)高興的源泉來(lái)自哪里？在科學(xué)家的眼里，血清素、多巴胺、內(nèi)啡肽是最重要的三種物質(zhì)。其間，5-羥色胺（5-HT），也便是血清素，是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦中發(fā)揮作用，賦予咱們感觸高興和美好的才能，也被稱(chēng)為“高興神經(jīng)遞質(zhì)”。

曩昔的研討現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺參加人體廣泛的生理功用，包含調(diào)理大腦的回憶、認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)和成癮性，該體系的失調(diào)或許會(huì)引起多種精力類(lèi)疾病，如抑郁癥、精力分裂癥、躁郁癥、雙相妨礙、偏頭痛等。但5-羥色胺怎么讓人發(fā)生美好感？這個(gè)生物學(xué)機(jī)理一向沒(méi)有破譯。

北京時(shí)間3月25日清晨，尖端學(xué)術(shù)期刊《天然》（Nature）在線宣布了由浙江大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院、中科院上海藥物研討所等團(tuán)隊(duì)的研討人員聯(lián)合完結(jié)的一項(xiàng)研討，題為“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”。該項(xiàng)研討在國(guó)際上初次報(bào)導(dǎo)了三種5-羥色胺受體的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，提醒了磷脂和膽固醇怎么調(diào)理受體功用，以及抗抑郁癥藥物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子調(diào)理機(jī)制。

該論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)學(xué)中心張巖研討員、上海藥物研討所徐華強(qiáng)研討員和蔣軼研討員。浙江大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院博士生張會(huì)冰和博士后毛春友、上海藥物研討所與浙江大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培育博士生徐沛雨、上海藥物研討所與上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培育博士生黃思婕、美國(guó)溫安洛研討所X. Edward Zhou和上海藥物研討所程曦副研討員為本文一起榜首作者。

浙江大學(xué)在對(duì)該研討的報(bào)導(dǎo)中說(shuō)到，血清素有必要經(jīng)過(guò)相應(yīng)的受體的介導(dǎo)方能發(fā)生作用，其受體在人體中有十幾種不同亞型，包含血清素受體1A、1B 、1D、1E等，散布在不同的腦區(qū)，介導(dǎo)興奮性和按捺性的神經(jīng)傳遞。

到現(xiàn)在，血清素受體1A是臨床藥物靶向最為會(huì)集的受體亞型，是臨床醫(yī)治精力分裂和抑郁癥的藥物阿立哌唑的首要藥物靶標(biāo)。血清素受體1D與血清素受體1B具有高度序列同源性，一起也是曲坦類(lèi)抗偏頭痛藥物的作用靶標(biāo)；血清素受體1E與回憶有關(guān)。此外，即便大腦沒(méi)有排泄血清從來(lái)激活其受體，人體也會(huì)堅(jiān)持必定的美好感。

值得一提的是，現(xiàn)在科學(xué)家對(duì)5-羥色胺宗族受體的精細(xì)結(jié)構(gòu)仍了解甚少，因而神經(jīng)類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)也較為粗豪，盡管能夠發(fā)生活躍作用，但隨之而來(lái)的是一連串副作用。以抗精力分裂和抗抑郁藥物為例，患者在服用后通常會(huì)呈現(xiàn)嗜睡、體重增加等癥狀。

5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體與配體和Gi蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

為了開(kāi)發(fā)更有用且毒副作用更低的醫(yī)治藥物，研討團(tuán)隊(duì)選用單顆粒冷凍電鏡技能，初次解析了上述三種5-羥色胺受體結(jié)合不同配體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

5-羥色胺受體是一種坐落細(xì)胞膜上的蛋白，除了內(nèi)源性配體和藥物分子能夠調(diào)理它們的功用以外，脂質(zhì)也對(duì)保持受體正常功用起到至關(guān)重要的調(diào)理作用。這項(xiàng)研討打破多項(xiàng)技能難題，在國(guó)際上初次報(bào)導(dǎo)了5-HT1A受體遭到磷脂和膽固醇的分子調(diào)理機(jī)制。

5-HT1A受體的磷脂和膽固醇調(diào)理。

研討發(fā)現(xiàn)，磷脂分子PI4P能結(jié)合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個(gè)膽固醇分子結(jié)合在受體的跨膜區(qū)，直接參加了受體的激活。

研討團(tuán)隊(duì)還對(duì)能激活托血清素受體1A的第三代精力分裂醫(yī)治藥物阿立哌唑展開(kāi)了研討。他們發(fā)現(xiàn)，由血清素和阿立哌唑分別去激活5HT1A受體時(shí)，后者在扣動(dòng)“高興發(fā)生”的扳機(jī)后，發(fā)生反響的速度更慢。

“咱們還提醒了藥物作用在不同受體下的結(jié)構(gòu)成效聯(lián)系，明晰地展現(xiàn)了阿立哌唑?yàn)槭裁醇せ钛逅厥荏w1A的才能比激活1D或許1E的才能強(qiáng)挨近100倍，解說(shuō)了血清素為什么是萬(wàn)能鑰匙能夠一起激活很多不同血清素受體。” 張巖說(shuō)。

研討以為，這些結(jié)構(gòu)為靶向5-羥色胺受體的藥物開(kāi)發(fā)供給了重要根底。“咱們常說(shuō)一把鑰匙開(kāi)一把鎖，要讓鑰匙開(kāi)好鎖，首先要了解清楚鎖芯長(zhǎng)什么樣。”張巖以為，曩昔的藥物研發(fā)常常需要靠命運(yùn)展開(kāi)挑選，現(xiàn)在能夠經(jīng)過(guò)鎖芯的解構(gòu)展開(kāi)規(guī)劃?！拔磥?lái)，跟著研討的不斷深入，相似一把鑰匙開(kāi)多把鎖的更好效果、更少副作用的抗抑郁藥物研發(fā)，將不再僅僅愿望。”

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03376-8.pdf

責(zé)任編輯：李躍群

校正：欒夢(mèng)