治療失眠藥(治療睡眠障礙的藥物有哪些)

每年的3月21日是世界睡眠日。2021年的主題是“規(guī)律睡眠，健康未來”。睡眠是人體的一種主動過程，可以恢復(fù)精神和解除疲勞。充足的睡眠、均衡的飲食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動，是國際社會公認(rèn)的三項(xiàng)健康標(biāo)準(zhǔn)。

一、睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu)

睡眠質(zhì)量：是指于夜間保持休息性睡眠的程度以及次日清醒時和整個白天感覺精力恢復(fù)的程度。其傳統(tǒng)衡量指標(biāo)包括入睡潛伏期、入睡后覺醒和（或）睡眠持續(xù)時間。

睡眠結(jié)構(gòu)：是指睡眠的構(gòu)成。睡眠結(jié)構(gòu)具有周期性，由快動眼睡眠相（REM）和非快動眼睡眠相（NREM）組成，NREM可分成4個不同的時期。1個NREM和REM睡眠周期約為90分鐘，入睡后，一般先進(jìn)入NREM睡眠，由I期入睡期開始，隨后過渡到II期，III期和IV期，大約持續(xù)80-120分鐘，轉(zhuǎn)入REM睡眠，REM睡眠持續(xù)20-30分鐘后轉(zhuǎn)入NREM睡眠。

nNREM和REM兩個睡眠時相在整個睡眠過程中有4-5次交替，均可直接轉(zhuǎn)為覺醒狀態(tài)，但由覺醒轉(zhuǎn)為睡眠則通常先進(jìn)入NREM睡眠，而不是直接進(jìn)入REM睡眠。睡眠結(jié)構(gòu)主要通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測中的腦電圖來評估。

二、治療失眠的藥物主要有以下幾類：.

1、苯二氮?受體激動劑(BZRAs)包括：

(1)傳統(tǒng)的苯二氮?類藥物(BZDs)

主要藥物：三唑侖、艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、替馬西泮、阿普唑侖、地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮。

作用機(jī)制及特點(diǎn)：非選擇性激動 GABAA 上的不同α亞基，兼有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松、抗驚厥作用。幾乎所有的BZDs都可以用于抗焦慮治療。

所有的BZDs都是脂溶性藥物，多數(shù)BZDs肌內(nèi)注射的吸收比口服吸收慢，但勞拉西泮和咪達(dá)唑侖除外。靜脈注射咪達(dá)唑侖，可以立即起效。

幾乎所有BZDs主要通過肝臟代謝，經(jīng)過多次生物轉(zhuǎn)化，形成一種或多種活性代謝產(chǎn)物，也有一些藥物不經(jīng)代謝即直接排泄。

多數(shù)BZDs的生物轉(zhuǎn)化方式為氧化，奧沙西泮和勞拉西泮比較特殊，是通過結(jié)合作用代謝，在老年人和肝臟疾病患者中使用比其他通過氧化作用代謝的BZDs更安全。

注： 1.前 5 重獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于失眠治療，但在國內(nèi)三唑侖屬一類精神藥品管理，不推薦用于失眠治療。

2.艾司唑侖有報道會對心臟傳導(dǎo)阻滯病人不利、咪達(dá)唑侖可用于兒童的鎮(zhèn)靜治療、氯硝西泮與丙戊酸鹽同時使用可能導(dǎo)致失神發(fā)作。

苯二氮?類藥物的風(fēng)險

1. 認(rèn)知功能受損

2 .記憶損害：如果與酒精合用，記憶受損會越大。BZDs 給藥之前獲得的記憶沒有受到損害，但是給藥之后獲得新信息的記憶常會受損。

3. 跌倒與髖部骨折

4 .癡呆

5.耐受性、依賴性與戒斷性

在臨床上，BZDs 經(jīng)常不合理地用于失眠、焦慮癥的治療，尤其是老年患者。BZDs 存在一系列的不良反應(yīng)，在某些特定人群中，其用藥風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過獲益。

(2) 新型非苯二氮?類藥物(non-BZDs)：

主要藥物：唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆。

作用機(jī)制及特點(diǎn)：對于 GABAA 上的α1 亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用。具有與BZDs類似的催眠療效。non—BZDs半衰期短，次日殘余效應(yīng)被最大程度地降低，一般不產(chǎn)生日間困倦，產(chǎn)生藥物依賴的風(fēng)險較傳統(tǒng)BZDs低，治療失眠安全、有效，長期使用無顯著藥物不良反應(yīng)心。但有可能會在突然停藥后發(fā)生一過性的失眠反彈。

美國FDA建議唑吡坦限于短期使用，在嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)護(hù)下最長可使用4周;

右佐匹克隆于2004年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，是首個可長期用于改善睡眠起始困難和難以維持睡眠質(zhì)量的藥物，右佐匹克隆與受體的親和力是佐匹克隆親和力的50倍左右，具有很好的耐受性，停用后無反跳現(xiàn)象和戒斷現(xiàn)象。

扎來普隆為脂溶性化合物，高脂肪和難消化的飲食可影響其吸收時間，有明顯的首過效應(yīng)，半衰期比較短，僅適用于入睡困難的患者。

2、褪黑素和褪黑素受體激動劑

主要藥物：雷美爾通（又名：雷美替胺）、阿戈美拉汀

作用機(jī)制及特點(diǎn)：對于 GABAA 上的α1 亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用。

褪黑素參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，可以改善時差變化引起的癥狀、睡眠時相延遲綜合征和晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙，但由于臨床應(yīng)用尚無一致性結(jié)論。

雷美爾通于2005年，經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)，用來治療失眠，雷美爾通是唯一的一個沒有作為管制藥控制的催眠藥物，由于沒有藥物依賴性，也不會產(chǎn)生戒斷癥狀，故已獲準(zhǔn)長期治療失眠。

阿戈美拉汀具有抗抑郁和催眠雙重作用。

褪黑素受體激動劑可作為不能耐受其他催眠藥物患者以及已經(jīng)發(fā)生藥物依賴患者的替代治療。

3、抗抑郁藥

(1)三環(huán)類

主要藥物：阿米替林、氯米帕明和多塞平

作用機(jī)制及特點(diǎn)：具有鎮(zhèn)靜作用，曾用于治療繼發(fā)于抑郁的失眠，但此類藥物安全性差，目前已被 SSRIs 所替代。

（2）選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)

主要藥物：帕羅西汀、舍曲林

作用機(jī)制及特點(diǎn)：并沒有特異的催眠作用，但能夠通過治療抑郁和焦慮來改善失眠癥狀，某些患者在服用時可能加重其失眠癥狀，一般建議 SSRIs 在白天服用。

(3)5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)

主要藥物：文拉法辛和度洛西汀

作用機(jī)制及特點(diǎn)：機(jī)制與不足幾乎與 SSRIs 相同。

（4）其他類

主要藥物：米氮平、曲唑酮

作用機(jī)制及特點(diǎn)：小劑量米氮平(15～30 mg/d) 能緩解失眠癥狀；小劑量曲唑酮(25～100 mg/d) 具有鎮(zhèn)靜效果，可以用于治療失眠和催眠藥物停藥后的失眠反彈。

具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑 (如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平)，尤其適用于伴有抑郁和 (或) 焦慮癥的失眠患者。

此外還有患者選用非處方藥物，目前尚缺乏OTC藥物治療失眠的效率及安全性研究；

抗精神病藥物，主要用于重性精神障礙的睡眠紊亂，使用最多的是奧氮平和喹硫平。奧氮平起效慢，半衰期長，不適合作為催眠藥物使用。而且這些藥多具有明顯和普遍的副作用，不推薦用于原發(fā)性失眠患者的治療。目前尚缺乏此類藥物對失眠患者睡眠影響的臨床研究。 抗癲癇藥、抗精神病藥不作為首選藥物使用，僅適用于某些特殊情況和人群。

三、原發(fā)性失眠治療藥物種類的選擇

非苯二氮?類藥物為目前治療失眠的首選藥物，臨床合并有輕微焦慮癥狀的病人，可以考慮選擇中、長半衰期的苯二氮?類藥物，利用其在夜間服藥后的高濃度和白日的殘留效應(yīng)，而分別發(fā)揮催眠與抗焦慮的雙重作用。部分病人可以試用褪黑素，但常常療效不持久。對于經(jīng)過多種方法治療無效的慢性原發(fā)性失眠病人，可以考慮使用具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥治療，但應(yīng)注意服藥時間應(yīng)安排在晚上。

四、常見疾病伴隨失眠時鎮(zhèn)靜催眠藥物的選擇

軀體或精神疾病伴隨失眠的治療，首先應(yīng)該針對原發(fā)病的治療，作為改善失眠的癥狀性治療，催眠藥物能短期使用。

伴焦慮和抑郁癥狀的失眠患者，可添加具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕羅西汀。BZRAs或褪黑素受體激動劑可以與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用。

精神分裂癥患者存在失眠時，應(yīng)選擇抗精神病藥物治療為主，必要情況下輔以鎮(zhèn)靜催眠藥物治療失眠。

焦慮癥常以入睡困難為主，抑郁癥則以早醒多見，除分別使用抗焦慮、抗抑郁藥外，在早期可配合使用中效或中長效的苯二氮?類藥，如氯硝西泮、阿普唑侖、艾司唑侖等，注意避免使用短效藥物(特別是三唑侖)和長效的氟西泮，因前者可能加重抑郁，后者可使抑郁慢性化。

譫妄或癡呆病人伴隨的失眠，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物，否則可能加重精神錯亂與認(rèn)知障礙，可使用小劑量抗精神病藥，如氟哌啶醇、氯丙嗪等，可同時控制激越、攻擊行為等精神癥狀。癡呆病人的失眠可以使用褪黑素治療，其他非藥物治療有助于癡呆相關(guān)失眠癥狀的改善，如集中于改善日間活動、提供充足的日光照射和確保適當(dāng)?shù)囊归g睡眠環(huán)境等。

不寧腿綜合征引起失眠應(yīng)先進(jìn)行病因治療，無原因可尋者，可使用血管擴(kuò)張劑、鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥和抗帕金森病類藥物，苯二氮?類等催眠藥物有助于改善睡眠，異丙嗪會導(dǎo)致癥狀惡化，禁止使用。

由于心衰、心絞痛發(fā)作多發(fā)生在REM睡眠階段，特別是凌晨04：00—05：00，此時心率會突然加快或不規(guī)則，血壓上升不穩(wěn)定?？墒褂脤π难芟到y(tǒng)影響較小的藥物，如勞拉西泮。

伴有呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者：BZDs 由于其呼吸抑制等不良反應(yīng)，在 COPD、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中慎用；no-BZDs 受體選擇性強(qiáng)，次晨殘余作用發(fā)生率低，使用唑吡坦和佐匹克隆治療穩(wěn)定期的輕、中度 COPD 的失眠患者尚未發(fā)現(xiàn)有呼吸功能不良反應(yīng)的報道，但扎來普隆對伴呼吸系統(tǒng)疾病失眠患者療效尚未確定。褪黑素受體激動劑雷美爾通可用于治療睡眠呼吸障礙合并失眠的患者，但需進(jìn)一步的研究。

圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期失眠患者：首先鑒別和處理此年齡組中影響睡眠的常見疾病，如抑郁障礙、焦慮障礙和睡眠呼吸暫停綜合癥等，依據(jù)癥狀和激素水平給予必要的激素替代治療，失眠癥狀處理與普通成人相同。

五、特殊人群睡眠障礙藥物治療

原發(fā)性失眠：首選短效 BZRAs，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎來普隆。如首選藥物無效或無法依從，更換另一種短-中效 BZRAs 或褪黑素受體激動劑。

長期應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物的慢性失眠患者：不提倡藥物連續(xù)治療，提倡 non-BZDs 藥物間歇治療(推薦每周 3～5 次)或按需治療，同時建議每 4 周進(jìn)行 1 次評估。聯(lián)合使用抗抑郁藥的慢性失眠患者，同樣可以間歇使用唑吡坦、右佐匹克隆，但不推薦間歇服用抗抑郁藥。抗組胺藥物、抗過敏藥物及其他輔助睡眠的非處方藥不適用慢性失眠的治療。

老年患者：首選非藥物治療手段，如睡眠衛(wèi)生教育，尤其強(qiáng)調(diào)接受認(rèn)知行為治療。當(dāng)針對原發(fā)疾病的治療不能緩解失眠癥狀或無法依從非藥物治療時，可以考慮藥物治療，推薦應(yīng)用 non-BZDs 藥物或褪黑素受體激動劑，用藥期間密切注意藥物不良反應(yīng)。

妊娠期及哺乳期失眠患者：妊娠期婦女使用鎮(zhèn)靜催眠藥物的安全性缺乏資料，唑吡坦在動物實(shí)驗(yàn)中沒有致畸作用，必要時可以短期服用；哺乳期應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物以及抗抑郁藥需謹(jǐn)慎，避免藥物通過乳汁影響胎兒，推薦非藥物干預(yù)手段治療失眠。

慢性肝、腎疾病常伴發(fā)失眠，由于大部分催眠藥物均經(jīng)過肝臟代謝，腎臟排泄，因此， 對肝腎功能不全者使用催眠藥物時常難以選擇。 一般認(rèn)為，肝臟疾病可選擇奧沙西泮、阿普唑侖、唑吡坦、扎來普隆，禁用氯硝西泮和巴比妥類；腎功能不全者可選用唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆、地西洋和咪達(dá)唑侖禁用氯硝西泮和三唑侖。

六、小結(jié)：

失眠患者藥物治療首選 non-BZDs，如唑吡坦、右左匹克隆，若首選藥物無效或無法依從，更換為另一種短-中效的 BZDs、褪黑素受體激動劑。

伴有焦慮和抑郁癥狀者可聯(lián)合具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕羅西汀等；

長期應(yīng)用 BZDs 慢性失眠患者至少每 4 周評估一次，慢性失眠患者采用間歇治療或按需治療方式服用 non-BZDs。

抗組胺藥、抗過敏藥以及其他輔助睡眠藥不宜用于慢性失眠的治療。

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