sod妄想系列[KATU妄想系列]

C9orf72的重復擴增是全世界額顳葉發(fā)呆（FTD）和肌萎縮性側索硬化癥（ALS）的最常見遺傳原因。除了FTD和ALS的典型特征外，這種擴增與越來越多的癥狀相關，包含精力疾病體現(xiàn)和帕金森氏癥，而且也已在沒有已知神經(jīng)退行性疾病宗族病史的患者中被發(fā)現(xiàn)。跟著可改動疾病的醫(yī)治實驗的呈現(xiàn)，與C9orf72相關疾病的前期辨認變得越來越重要。

在C9orf72擴增載體中觀察到的很多臨床異質性，無論是表型，癥狀發(fā)生的年紀和疾病發(fā)展的速度，都標明存在潛在的疾病潤飾因子，這些潤飾因子可以作為預后要素以及醫(yī)治干涉的方針。學習亨廷頓氏?。℉D），數(shù)種脊髓小腦共濟失調和肌強直性營養(yǎng)不良等其他神經(jīng)退行性重復擴增疾病的依據(jù)，關于這種異質性的解說主要是在重復長度方面尋求的。有關C9orf72重復長度與臨床特征的研討發(fā)生了不共同的成果，但因為檢測和確認擴增的技能難度而遭到阻止。

2021年1月，荷蘭鹿特丹大學的John C. Van Swieten團隊在《Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry》宣布了一篇總述，概述了與C9orf72重復擴增相關的臨床譜，評論重復長度與C9orf72表型有關的效果和現(xiàn)在用于辨認和丈量重復擴增的辦法。

1 C9ORF72重復擴增的基因組學和病理生理學特征

C9orf72重復序列擴增坐落非編碼區(qū)域，由擴增的GGGGCC重復序列組成。健康的個別一般帶著少于30個重復序列，而患有C9orf72相關疾病的個別一般具有數(shù)百至數(shù)千個重復序列。C9orf72蛋白的切當功用尚不清楚，但它被以為在自噬和內(nèi)體運送中起效果。現(xiàn)已提出了三種或許共存的疾病機制：（1）因為來自擴增等位基因的C9orf72表達削減導致單倍體機能缺少;（2）經(jīng)過擴增的雙向轉錄構成包含重復的RNA病灶;（3）發(fā)生易于集合的二肽重復序列（ DPR）蛋白經(jīng)過重復相關的非ATG翻譯。

這些機制反過來又與廣泛的下流細胞缺點有關，例如應激顆粒的改動，蛋白穩(wěn)態(tài)，核質和囊泡運送，線粒體功用和免疫。僅每種疾病機制或許缺少以引起神經(jīng)變性，而且提出了一種協(xié)同模型，其間C9orf72功用損失加重了功用取得機制。為了確認可行的醫(yī)治方針，有必要更好地了解其在各個疾病階段的相對效果?，F(xiàn)在正在研討中的有運用遠景的醫(yī)治戰(zhàn)略包含按捺C9orf72轉錄的小分子和基因緘默沉靜東西，與含有重復序列的RNA結兼并使其失活的反義寡核苷酸，按捺DPR蛋白堆集并靶向下流細胞缺點的根據(jù)抗體的辦法。

在病理學上，與C9orf72相關的疾病的特征是反響性DNA結合蛋白43（TDP-43）和含有DPR蛋白的p62陽性神經(jīng)元胞漿內(nèi)含物的胞質集合體。雖然TDP-43病理學在神經(jīng)解剖學上與中樞的受影響區(qū)域相吻合ALS和FTD中的中樞神經(jīng)體系（CNS），DPR蛋白一般沒有。正義和反義C9orf72 RNA病灶廣泛散布于整個CNS中的受影響擴增載體中。

2 C9ORF72重復擴增的流行病學

在一切FTD或ALS患者中，大約5％–10％以及在兩種疾病中最多30％的患者中發(fā)現(xiàn)C9orf72擴增。這些疾病統(tǒng)稱為c9FTD / ALS。不同種族之間的患病率差異很大：碧眼兒的發(fā)病率最高，而亞洲人的發(fā)病率最低，擴增率很高，到83歲時累積百分率為90.9％-99.5％。開端的癥狀一般在50歲左右體現(xiàn)出來，但發(fā)病年紀甚至在家庭中也存在很大差異，規(guī)劃從20到90歲。開端的體現(xiàn)和病程也相差很大；癥狀發(fā)生后的生計時刻從快速發(fā)展性ALS的2個月到緩慢發(fā)展性行為變異的FTD（bvFTD）的30年以上不等。

3 C9ORF72重復擴增的臨床體現(xiàn)

3.1認知妨礙

3.1.1 額顳發(fā)呆

在宗族性FTD病例（c9FTD）中，有20％–25％的宗族成員和6％–8％的C9orf72擴增。57歲發(fā)病的中位年紀與沒有C9orf72擴增的FTD類似（非-c9FTD），但即便沒有伴發(fā)ALS，癥狀發(fā)生后的生計期也較短（7年比11年）。c9FTD的臨床體現(xiàn)一般是bvFTD，其特征是進行性行為和性情改動，履行功用嚴峻缺點和其他認知改動的相對較為稀有。多達30％的c9FTD患者在疾病進程中會一起發(fā)生ALS，但一般不對c9FTD患者進行ALS癥狀的慣例篩查。c9FTD在臨床上不能可靠地與非c9FTD?？墒?，c9FTD患者或許體現(xiàn)出非典型的體征和癥狀，而且常常不契合當時的FTD確診規(guī)范。

首要，c9FTD中的回想妨礙更常見，而且在晚年受試者中常常體現(xiàn)為癥狀，這或許導致對阿爾茨海默氏病（AD）的誤診。第二，在c9FTD中精力病性癥狀和奇怪，不合理的行為很遍及。第三，一些患者的病程延伸或看似不發(fā)展。第四，c9FTD的萎縮形式改動很大，可以包含廣義對稱皮層萎縮以及丘腦和小腦萎縮（圖1）。

圖1：四個受影響的C9orf72擴增載體的T1加權MR成像，證明了或許遇到的萎縮形式的多樣性。初度呈現(xiàn)時進行MRI掃描；患者年紀在55至62歲之間。

（A）輕度全身性皮質萎縮；

（B）嚴峻的全身性皮質腦以及小腦萎縮；

（C）主要是左邊額顳萎縮;

（D）中度對稱頂葉萎縮以及輕度對稱額顳萎縮。

3.1.2 良性變體FTD

幾種C9orf72擴增載體描繪了bvFTD的一種緩慢發(fā)展的變體，在多年的隨訪中具有孤立的神經(jīng)精力癥狀和最小的認知退化。此外，最近的薈萃剖析顯現(xiàn)，2％的所謂的患者缺少神經(jīng)印象學反常和疾病發(fā)展的良性變異性FTD具有C9orf72擴增。良性變異性FTD擴增的判定標明，至少一部分是神經(jīng)退行性疾病，應考慮進行基因檢測，尤其是在那些有宗族史的人。

3.1.3 AD和其他發(fā)呆

在幾個大型行列中，在臨床確診為AD的患者中，只要很小一部分（<1％）發(fā)現(xiàn)了C9orf72擴增。這些病例中的大多數(shù)或許是因為誤診所造成的，尤其是在患有回想妨礙和非典型神經(jīng)印象學的晚年患者中，而且沒有反映C9orf72擴增與AD之間的因果關系。因而，具有臨床確診為AD的擴增載體的尸檢研討顯現(xiàn)是孤立的FTD病理學，仍是伴有AD病理的FTD ，雖然需求更多的病理學研討來證明這一點。重要的是，隨同的AD病理或許會調理臨床表型（即更多的回想刪去特征），然后掩蓋了C9orf72擴增的存在。在三個擴增載體中陳述的沒有FTD病理的純AD病理或許反映了不徹底的浸透。從臨床視點來看，AD的臨床行列中存在C9orf72擴增，這杰出標明有必要挑選具有陽性宗族史的AD患者的FTD基因。

對大批路易體發(fā)呆癥（DLB）患者的基因篩查未發(fā)現(xiàn)C9orf72擴增帶著者，但偶然，帶著者或許體現(xiàn)為DLB模仿物或具有DLB病理。

3.2 運動神經(jīng)元疾病

20％–30％的宗族性和5％的散發(fā)性ALS患者中發(fā)現(xiàn)C9orf72擴增。412 c9ALS的中位發(fā)病年紀（57歲）與沒有C9orf72擴增（非c9ALS）的ALS類似。c9ALS的臨床表型涵蓋了整個ALS頻譜，一般體現(xiàn)為肌肉無力，從一個部分開端，并分散到整個運動體系中。在c9ALS的30％–40％中可見以前期吞咽困難和構音困難為特征的延髓疾病發(fā)生，好像比非c9ALS更為遍及，而且可以解說某些研討報導的c9ALS整體生計期較短。

認知妨礙和發(fā)呆（大多數(shù)為bvFTD亞型）在c9ALS中比在非c9ALS中更為常見。因而，與非c9ALS患者比較，c9ALS患者的額葉非運動區(qū)萎縮程度更大。雖然只要20％的ALS患者契合FTD確診規(guī)范，但別的20％的患者一般在履行功用，交際認知或言語方面具有必定程度的妨礙，而10％的患者體現(xiàn)出行為改動。專為檢測ALS中的認知和行為癥狀而規(guī)劃的篩查東西，例如愛丁堡認知和行為篩查，正在得到越來越多的運用，而且可以改進量身定制的患者護理。

其他運動神經(jīng)元疾病，包含進行性肌肉萎縮和原發(fā)性側索硬化癥，在C9orf72擴增載體中很稀有。

3.3 精力病體現(xiàn)

與非c9FTD / ALS比較，在與C9orf72相關的疾病中，精力癥狀的發(fā)生率要高得多。據(jù)報導，在c9FTD病例中，有20％–60％患有精力病特征，而且在一切感覺辦法上都存在夢想和錯覺，雖然軀體夢想相對常見。其他精力病學體現(xiàn)包含心情妨礙，強迫癥和嚴峻性精力分裂癥。精力病癥狀有時是開端呈現(xiàn)的癥狀，有時會在更典型的FTD或ALS癥狀呈現(xiàn)之前幾年發(fā)生。對原發(fā)性精力病（例如遲發(fā)性精力分裂癥或遲發(fā)性雙相情感妨礙）的誤診并不稀有，尤其是在（近乎）正常的神經(jīng)印象學查看。

C9orf72在原發(fā)性精力疾病中的擴增很稀有，在一些大型行列研討中患病率低于0.2％。

3.4運動妨礙

3.4.1 帕金森癥

與非c9FTD / ALS比較，c9FTD / ALS中并發(fā)帕金森病的發(fā)生頻率更高，而且在bvFTD患者中尤為常見，在疾病進程中高達75％的人發(fā)生了不同程度的帕金森氏病。癥狀包含對稱或不對稱的運動緩慢，生硬，跌倒和注視麻木，一般很少或沒有震顫。

開端呈現(xiàn)帕金森氏癥，共濟失調或失用癥或許導致誤確診為帕金森氏?。≒D），進行性核上性麻木，腎上腺皮質綜合征或多體系萎縮。其間一些患者在發(fā)病后幾年內(nèi)缺少典型的FTD或ALS特征。在一些經(jīng)病理證明的研討中，擴增載體中的帕金森病與神經(jīng)元丟掉以及基底節(jié)中陳述的TDP-43和p62病理有關。因而，一些臨床確診的PD陳述在兩項大型的尸檢證明的PD研討（兼并樣本量> 800名患者）中，偶然發(fā)生了（<1％）的擴增，僅發(fā)現(xiàn)了一個既具有典型PD病理又具有C9orf72介導的病理的擴增載體。

3.4.2 類HD綜合征

在多達5％的HD樣（HDL）綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了C9orf72擴增，這在臨床上與HD并無差異，但HTT基因中沒有典型的CAG重復擴增，使其成為HDL-的最常見遺傳原因。沒有依據(jù)標明C9orf72與HD之間存在因果關系，但這些發(fā)現(xiàn)與臨床實踐相關，因為它們標明擴增帶著者或許體現(xiàn)出非典型體征，包含舞蹈癥，肌張力妨礙，震顫，生硬，運動緩慢和肌陣攣。需求神經(jīng)病理學數(shù)據(jù)來確認相關腦區(qū)中C9orf72連鎖的病理是否或許是這些反常體現(xiàn)的根底。值得注意的是，最近在少量非c9FTD / ALS患者中發(fā)現(xiàn)了HTT的重復擴增，這支撐了HD和FTD / ALS在表型和病因學上的堆疊。

3.4.3 其他運動妨礙

擴增帶著者中的其他運動妨礙包含小腦性共濟失調和臨床確診為CreutzfeldtJakob病的病例。這些病例或許代表了對c9FTD / ALS反常體現(xiàn)的誤診，并進一步突顯了臨床譜的多樣性。

4 重復長度的臨床意義

4.1正常和病理性重復長度

關于哪個C9orf72重復長度是致病性尚無清晰共同。大多數(shù)實驗室以為血液中的重復長度少于20–30是正常的，而200屢次重復很或許是致病的。小擴增（即最多200次重復）代表灰色區(qū)域，其間某些帶著者會呈現(xiàn)癥狀，而其別人則沒有。對小規(guī)劃擴增的解說對臨床遺傳咨詢提出了嚴峻應戰(zhàn)，而且或許對受影響的家庭發(fā)生深遠的影響。

在整個安排內(nèi)丈量C9orf72重復長度，確認致病重復長度的閾值并確認或許與臨床特征的相關因擴增的不安穩(wěn)性而變得非常雜亂，這會導致同一個人的整個安排內(nèi)部和內(nèi)部的重復長度不同。此外，血液中擴增的巨細或許無法精確反映中樞神經(jīng)體系的巨細，因而應慎重解說。

對同一個別的血液和腦安排進行直接比較，發(fā)現(xiàn)某些受試者的巨細類似，而有些受試者的巨細則徹底不同。血液中的體細胞不安穩(wěn)性也阻止了重復長度的可解說性。與患者安排比較，細胞系一般包含適當小的擴增。此外，因為其寡克隆性質，它們或許顯現(xiàn)出多個簡練的條帶，如成纖維細胞，淋巴母細胞，誘導多能干細胞（iPSC），iPSC衍生的神經(jīng)元所示。

4.2 臨床病理相關與擴增巨細

雖然現(xiàn)已報導了臨床特征與擴增巨細之間的明顯相關，但發(fā)現(xiàn)并不共同，這在必定程度上可以由安排和研討目標之間的本質差異來解說。一些研討發(fā)現(xiàn)了c9FTD和c9ALS之間的擴增巨細差異，但其他研討無法仿制這些發(fā)現(xiàn)。

在各種安排中的重復長度與癥狀發(fā)生的年紀之間已發(fā)現(xiàn)潛在的相關。例如，一項研討報導了額葉皮質的重復長度與c9FTD發(fā)生的年紀之間呈正相關。一起，C9orf72的擴增或許會跟著年紀的添加而進一步擴增。樣本收集的年紀與癥狀發(fā)生的年紀一般高度相關，因而不清楚較長的擴增是否會推遲癥狀發(fā)生或僅反映個別年紀的重復長度添加。風趣的是，與發(fā)病后生計相相關標明較小的擴增或許是有利的。

要仿制這些相關，有必要進行深入研討，并考慮安排，疾病亞組（c9FTD和/或c9ALS），收集年紀和疾病狀況（受影響或不受影響）之間的差異。這些研討還或許提醒與病理C9orf72介導的特征的相關，例如C9orf72轉錄本的水平，RNA病灶和DPR蛋白。

4.3 預期

重復的擴增或許會在接連的代代中延伸，這或許導致發(fā)病年紀更早和/或更嚴峻的疾病表型。在許多重復性擴增妨礙中都陳述了這種現(xiàn)象，也稱為預期現(xiàn)象。

風趣的是，在一個c9FTD系列中描繪了從一代到下一代大約添加1000個重復，暗示了預期。此外，在一部分家庭中，年輕一代的發(fā)病年紀較早。因為這些研討包含的大多數(shù)爸爸媽媽-子孫對均未進行Southern印跡剖析，因而尚不清楚是否報導了發(fā)病年紀的差異?？梢詺w因于擴增規(guī)劃的添加?？梢约俣ň哂蠪TD或ALS宗族史的人或許會早些就醫(yī)。此外，在一般人群和臨床醫(yī)師中對FTD和ALS的知道不斷提高，以及可取得一致的確診規(guī)范或許會導致前期確診。此外，這些發(fā)現(xiàn)或許（部分）受挑選和/或回想成見的驅動。

重要的是，最近的兩項研討實際上供給了與C9orf72相關疾病的預期相沖突的依據(jù)。這些研討發(fā)現(xiàn)接連代代的擴增巨細減小，占傳達的50％以上。應當指出，兩項研討均根據(jù)血液中的重復長度，該長度或許與大腦中的重復長度無關。一個未受影響的父親的事例陳述便是一個比如，父親的血液中大約有70個重復，而他的孩子則有很長的擴增。雖然這或許標明下一代的從驟變轉變?yōu)橹虏⌒詳U增，父親隨后提醒了大腦的長期擴增，著重確認大腦安排擴增巨細的重要性。因而，要澄清預期是否會導致與C9orf72相關的疾病，就需求針對多代腦安排的大規(guī)劃研討。

5 檢測和確認C9ORF72重復序列的擴增

檢測重復擴增最常用的辦法包含PCR辦法檢測C9orf72重復序列的擴增；Southern印跡法檢測擴增的C9orf72重復序列并確認其巨細；運用短讀測序檢測C9orf72；運用長時刻閱覽的測序來評價巨細，中止和甲基化形式。

除了重復長度外，還發(fā)現(xiàn)了其他幾種潛在的遺傳疾病潤飾因子，突顯了各種遺傳要素之間的雜亂相互效果或許會導致C9orf72重復序列擴增的表型變異。例如，已知的ALS風險要素ATXN2的中心重復擴增在c9ALS中比在c9FTD中更為常見，標明它們或許將臨床表型面向ALS，而不是FTD。相同，TMEM106B中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）好像可以特異性地反抗c9FTD，而不是c9ALS，而且C6orf10 / LOC101929163基因座處的兩個CpG-SNP（即影響DNA甲基化形式的SNP）與癥狀發(fā)生的年紀有關。

在其他FTD或ALS相關基因（包含GRN，MAPT，TBK1，TADBP，SOD1和FUS）中，稀有的病原體驟變共存或許在某些情況下協(xié)同效果以影響疾病的嚴峻程度和/或表型特征。

6 定論和未來方向

C9orf72的擴增在臨床上具有高度異質性，臨床醫(yī)師需求意識到廣泛的相關癥狀，以便及時確診和辦理并挑選患者進行臨床實驗。雖然進行了廣泛的研討，這種異質性的遺傳根底依然知之甚少?？梢匀嬖u價擴增巨細及其純度和甲基化水平的新式測序技能或許提醒出與臨床特征的新相關。體細胞鑲嵌的存在使重復長度的丈量和解說變得非常雜亂，需求更好地了解重復不安穩(wěn)性，以說明潛在的基因型與表型的相關性，并確認旨在安穩(wěn)重復序列擴增的醫(yī)治辦法的可行性。

關于致病性的臨界值缺少共同，這對臨床遺傳咨詢構成了嚴峻應戰(zhàn)。還需求進一步的研討來確認中心重復長度是否具有任何臨床意義，而這些臨床意義與正常的C9orf72表達正常相關，而不是在長擴增患者中看到的下調。

除了重復長度，還發(fā)現(xiàn)了其他幾個潛在的遺傳決定要素?；蛟S會一起存在多個表型潤飾符，然后躲藏了與每個潤飾符的清晰相關。未來對各種潤飾劑的研討關于猜測預期的病程至關重要，這反過來關于患者辦理和臨床實驗中的患者分層都將是有價值的。

參考文獻：

van der Ende EL, Jackson JL, White A, Seelaar H, van Blitterswijk M, Van Swieten JC. Unravelling the clinical spectrum and the role of repeat length in C9ORF72 repeat expansions. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2021.

編譯作者：隨藝 (Brainnews創(chuàng)造團隊)

校審： 胖兔子可可 (Brainnews編輯部)